微生物所周旭宇团队合作揭示ANKRD11是慢性感染与肿瘤中CD8+ T细胞的关键表观遗传“刹车”

乙型肝炎病毒（HBV） 感染影响全球约 2.96 亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要诱因。慢性 HBV 的核心免疫学特征是 CD8+ T 细胞功能耗竭，表现为效应功能受损、增殖能力下降。与 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）模型不同，HBV 的 T 细胞耗竭被肝脏特有的免疫抑制微环境进一步加剧，导致靶向 PD-1 的免疫检查点阻断在慢性 HBV 中疗效有限。如何突破这一瓶颈、寻找新的免疫调控靶点，是领域内亟待解决的问题。

近日，中国科学院微生物研究所周旭宇研究团队联合首都医科大学附属北京地坛医院李明慧团队，在Nature Immunology上在线发表了题为“ANKRD11 deficiency reprograms CD8+ T cell differentiation to enhance immunity in chronic infection and cancer”的论文。研究团队利用人源化小鼠模型，结合全基因组 CRISPR–Cas9 筛选，鉴定出 ANKRD11 作为调控 CD8+ T 细胞功能耗竭的关键表观遗传因子，并揭示其通过抑制 AP-1 通路限制 T 细胞效应分化的全新机制。

研究团队此前建立人源抗原加工递呈的HLA-A11/hTAP小鼠模型，并鉴定出 HBc141-151为HBV的免疫优势表位。在此基础上，本研究进一步构建了 HBc141-151特异性的 TCR 转基因小鼠（HB-I），并在慢性 HBV 模型中开展全基因组 CRISPR–Cas9 体内筛选。在显著富集的候选基因中，团队基于"新颖性、富集分数、表观遗传机制合理性"三条标准，锁定 Ankrd11——一个调控组蛋白乙酰化的染色质调控因子。

功能验证表明，T 细胞特异性敲除 Ankrd11 不影响胸腺发育和外周稳态，但在抗原刺激下显著增强 CD8+ T 细胞的效应分子表达（GZMB、IFNγ、TNF、T-bet）和细胞毒活性。机制上，RNA-seq、ATAC-seq 和 H3K27ac CUT&Tag 联合揭示：ANKRD11 缺失导致 AP-1 家族基因（Fos、Fosb、Fosl1）上调及 Fos 位点 H3K27ac 沉积增加，即 ANKRD11 作为转录"刹车"通过抑制 AP-1 来限制 CD8+ T 细胞效应分化。此外，Ankrd11 缺失还赋予 T 细胞抗免疫抑制能力——在 IL-2 限制条件下 STAT5 磷酸化增强，并能抵抗 TGFβ、乳酸和 PGE₂ 的抑制。

在多个疾病模型中，该发现得到一致验证：（1）HBV 模型（AAV-HBV 及全基因组 HBV 转基因小鼠）中，Ankrd11 缺失的 HB-I 细胞在肝脏大幅扩增、血清 HBsAg 显著降低，实现慢性 HBV 进展的缓解，且将 PD-1⁺TOX⁻ 耐受细胞重编程为 KLRG1⁺ 功能效应细胞；（2）慢性 LCMV模型中，Ankrd11 缺失的 P14 T 细胞显著降低病毒载量，并驱动 Tpex 向 Tex 转化；（3）B16-OVA 黑色素瘤模型中，Ankrd11 缺失的 OT-I 细胞介导肿瘤消退，即便对 PD-1 免疫治疗耐药的肿瘤亦有效，并与抗 PD-1 协同增强疗效。研究团队进一步在敲除Ankrd11的基础上设计靶向多种核心信号通路CRISPR筛选文库，进一步库筛选鉴定 Tgfbr1 为协同正向命中，并确认 AP-1 成员（JunB、JunD、Fosb）是 ANKRD11 依赖性 GZMB 上调所必需。

本研究将 ANKRD11 确立为 CD8+ T 细胞效应功能的核心负向调控枢纽，揭示了一条"表观遗传—AP-1—效应分化"的新调控轴。该发现提示，ANKRD11 有望成为慢性 HBV 感染和肿瘤免疫治疗的新靶点，尤其在克服免疫抑制微环境和增强检查点阻断疗效方面展现出转化潜力。

Ankrd11 调控慢性感染与肿瘤中抗原特异性 CD8⁺T 细胞群体的动态变化模型

中国科学院微生物研究所周旭宇研究员和首都医科大学附属北京地坛医院李明慧教授为论文共同通讯作者；中国科学院微生物研究所徐威博士为本文第一作者。本研究得到了中国科学院微生物研究所张福萍研究员和生物物理所侯百东研究员的大力支持和帮助。研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、北京市卫健委高层次公共卫生技术人才建设项目及北京医院管理局"扬帆"人才培养计划资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02652-x