麦角甾醇是真菌细胞膜的核心组分，在真菌生长、发育、胁迫适应等方面发挥着重要作用。调控甾醇的合成是真菌维持体内甾醇稳态的重要方式。当甾醇合成受抑制后，真菌会改变系列甾醇合成基因的表达，减轻抑制所带来的细胞损伤，这是真菌耐受低氧、唑类抗真菌药物等胁迫的基础。以往研究表明，无论哪一甾醇合成步骤受抑制，酿酒酵母等真菌都是通过终产物麦角甾醇的反馈调控来全局性控制甾醇合成。但李少杰团队的前期研究表明在一些真菌中还存在完全不同的调控机制（Frontiers in Microbiology，2018）。
图1. 粗糙脉孢菌甾醇合成精准调控机制模型
近日，中国科学院微生物研究所李少杰团队发现了不同于经典麦角甾醇反馈调控的更精准、更复杂的甾醇合成调控方式，揭示了粗糙脉胞菌、烟曲霉等丝状真菌中根据甾醇合成所受抑制的具体步骤靶向性调节甾醇合成的新机制（Journal of Advanced Research，2025）。该研究发现，上述真菌可区分不同甾醇合成步骤的抑制，并通过特异的转录因子靶向激活所需甾醇合成基因的表达：酮康唑抑制ERG11后通过NcSR特异性激活erg11和erg6的转录响应，阿莫洛芬抑制ERG24和ERG2后通过AtrR和Sah-2特异性激活erg24、erg2等基因的转录响应（图1）。通过深入分析和比较发现，新生隐球菌、裂殖酵母、酿酒酵母等真菌中主要为麦角甾醇反馈调控，而粗糙脉孢菌、烟曲霉等真菌中主要为精准调控，说明真菌根据演化和生境适应所需重塑了甾醇合成调控方式。该研究还发现，精准调控可以增强真菌应对复杂环境的能力。该研究为真菌甾醇合成调控增加了新内容，深化了对甾醇稳态维持机制的理解，也为病原真菌感染的防控提供了更完善的理论支持。
此外，团队还通过DNA亲和层析新鉴定出了参与erg11精准调控的蛋白Crf4-3并解析了其机制（mSphere，2025）。Crf4-3为细胞核蛋白，并可能作为染色质调控因子协同NcSR对erg11的表达进行特异性调控。特别是Crf4-3在烟曲霉等真菌中功能保守，其所含有的PWWP结构域已有小分子抑制剂开发，是应对真菌唑类药物耐药性问题的潜在靶点。该研究进一步完善了真菌甾醇合成精准调控的机制模型，为病原真菌感染的防控提供了更多理论依据。
中国科学院微生物研究所博士生余鹏举为论文的第一作者，胡成成助理研究员和李少杰研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金青年基金项目、面上项目等的经费支持。
论文链接：
1. https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.01.046
2. https://doi.org/10.1128/msphere.00703-24
