碳和氮是丰度最高的核心生命元素，探究生物体系内的碳氮成键反应可为生命起源和生物代谢路径演化与调控机制等重大科学问题提供线索。氮杂环化合物作为碳氮成键反应的重要产物类型，广泛参与了生物的遗传与代谢；同时也被应用于医药、农业和食品等诸多产业领域（图1）。据统计，目前全球销量前200的药物中，约有三分之二含有氮杂环官能团。鉴于氮杂环的重要性，微生物学家一直在探索该类化合物的生物合成机制与人工合成途径的设计。
图1 （a）天然产物、（b）天然药物、（c）合成药物中的典型氮杂环
中国科学院微生物研究所吴边研究员在国家自然科学基金优秀青年科学基金项目的资助下开始微生物碳氮成键酶的机制解析与功能重塑的研究。近年来，他的团队在微生物催化氮杂环合成方向取得了系列原始创新成果。他们将氨基酸合成途径与芳香化合物氧化途径进行偶联，运用合成生物学原理，设计出了直接从基础生物原料葡萄糖到芳香类氮杂环化合物的新型人工合成途径，并构建出了相应的人工合成微生物组，为合成生物学与微生物组学的融合应用提供了新的方法和思路（Adv. Sci. 2020, 2001188）。
他们使用计算机设计的方法，通过精细的氢键调控，重构了完整的酶活性中心结合区域，从而突破了生物体系内氢胺化反应非天然底物无法兼容的瓶颈，成功创造出了超广谱氢胺化平台，并由此设计出内酰胺环的级联合成反应（Nat. Catal. 2021, 364）。他的团队还与微生物研究所的陈义华研究员的团队合作，通过引入次级代谢催化元件的方法，对生命氧化还原过程的核心氮杂环分子NAD的从头合成机制进行了解答，为生命核心代谢途径之间的解偶联提供了新思路（Adv. Sci. 2021. 2004632）。
近期，该团队与天津工业生物技术研究所江会锋团队合作在《Biotechnology Advances》上发表综述论文，总结了微生物催化合成氮杂环领域的最新进展和未来趋势。此综述首先对天然氮杂环化合物成环的关键酶进行了归纳与梳理，之后对转氨酶、亚胺还原酶、单胺氧化酶等工业酶参与的氮杂环成环反应，以及人工设计的多酶与化学酶法合成途径进行了总结。最后，对微生物催化合成氮杂环的目前所面临的局限进行了简述，并对未来的发展前景提出了相应见解。
近年来，受益于微生物基因信息大数据挖掘、酶工程与合成生物学所带来的技术革命，氮杂环化合物合成的酶学机制日益清晰，可用于氮杂环合成的酶数量显著增加，合成方式不再局限于单一酶催化反应，开始向复杂代谢途径发展。然而，领域内一直以来并没有相应的综述予以总结。该综述系统总结了相关研究与科学展望，为微生物催化氮杂环合成领域的发展提供了支持。
中国科学院微生物研究所吴边研究组的丰婧博士和中国科学院天津工业生物技术研究所江会峰研究组的耿文超博士后为该综述的共同第一作者，吴边研究员为通讯作者。该综述的撰写获得了国家重点研发计划合成生物学专项（2018YFA0901600）、国家自然科学基金优秀青年基金项目（31870055）、中国科学院战略生物资源服务网络计划生物资源衍生库（KFJ-BRP-017-58）、中国科学院前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目（ZDBS-LY-SM014）的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2021.107813
