小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）成员是一类非囊膜单股正链RNA病毒，其中，肠道病毒属（Enterovirus）含有众多影响人类健康的病毒成员，会导致多种人类及哺乳动物疾病，如：感冒，手足口病及脊髓灰质炎病等。柯萨奇病毒A10（Coxsackievirus A10, CV-A10）属于A族肠道病毒，作为引发手足口病的相关病原，对全球婴幼儿的健康具有严重威胁。除在患儿手、足、口处引起红色疱疹外，CV-A10的感染还可能导致发热，疱疹性咽峡炎，严重者甚至引发病毒性脑膜炎等。
迄今为止，已发现多种重要的肠道病毒受体，按其功能可划分为两类，其一，为帮助病毒吸附在细胞表面的粘附受体（attachment receptor），部分粘附受体可以帮助病毒内吞，但不介导病毒变构及基因组释放的过程。其二，为脱衣壳受体（uncoating receptor），与病毒结合后可以诱导病毒变构继而完成入侵的步骤，释放遗传物质。2019年高福团队在《Cell》杂志上发表了题为“Human neonatal Fcreceptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的文章”【1】，揭示了B族肠道病毒通过“双受体系统”入侵宿主细胞。最近，含有Kringle结构域跨膜蛋白1（KRM1）分子被鉴定为以CV-A10为代表的一系列A族肠道病毒入侵细胞的重要受体【2】，但其作用机制以及病毒入侵的过程尚不明晰。
研究人员通过生化实验发现CV-A10的成熟病毒粒子与KRM1受体在中性（生理条件）及酸性（内吞体条件）环境下均可高效结合。随后利用冷冻电镜技术，解析了CV-A10病毒与CV-A10/KRM1复合物在中性和酸性pH条件下高分辨率电镜结构。揭示了KRM1与CV-A10病毒结合的分子模式，KRM1同时与病毒表面VP1，VP2，VP3产生相互作用，横跨由VP1蛋白形成的“峡谷”样结构部位，其中VP2的EF-loop（138-143位氨基酸）可能作为受体识别的重要靶点。通过对A族肠道病毒衣壳蛋白的序列比对，提示我们依赖KRM1作为受体的A族肠道病毒可能拥有与受体结合的通用模式。此外，系统的结构学研究显示，KRM1的结合会诱导病毒粒子发生构象变化，使得峡谷内部维持病毒粒子稳定的脂类分子（又称“口袋因子”，pocket factor）释放，进而起始脱壳过程，并且酸性条件能显著促进这一过程。最后，进一步通过体外实验，模拟生理环境（37℃，晚期内吞体酸性pH），证实KRM1能够在酸性条件下介导病毒完成脱衣壳。因此，KRM1在CV-A10入侵过程中发挥了“一石二鸟”（two-in-one）的功能，同时介导病毒“粘附”及“脱衣壳”两个过程。
CV-A10病毒与受体KRM1在中性及酸性条件下的复合物结构
依赖KRM1为受体的A族肠道病毒入侵机制
该项工作系统地研究了KRM1介导A族肠道病毒入侵的分子机制，丰富了我们对于肠道病毒感染过程的理解，也为抗病毒治疗提供了关键信息。相关成果已在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）杂志在线发表，题为“Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1”。中国科学院微生物研究所博士研究生崔樱子为论文第一作者。本研究得到了国家科技重大专项等项目的支持。
参考文献：
【1】X. Zhao et al., Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B. Cell 177, 1553-1565.e16 (2019).
【2】J. Staring et al., KREMEN1 is a host entry receptor for a major group of enteroviruses. Cell Host Microbe 23, 636-643.e5 (2018).
