流感病毒严重威胁全球公共卫生安全，每年导致数百万人感染。奥司他韦作为病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂，通过阻断新合成病毒颗粒血凝素（HA）蛋白与细胞表面受体结合的切割释放，是目前临床最常用的抗流感病毒药物，其耐药性问题一直备受关注。长期以来，针对奥司他韦耐药的监测主要集中于病毒的NA蛋白，重点关注如NA-H275Y、NA-N295S等已知耐药突变位点。持续开展对流感病毒耐药性的监测，在临床治疗和公共卫生层面具有重要意义。
近期，中国科学院微生物研究所邓涛团队与中日友好医院曹彬团队合作在 Nature Communications 在线发表了题为A primary oseltamivir-resistant mutation in influenza hemagglutinin and its implications for antiviral resistance surveillance 的研究论文，研究发现甲型流感病毒HA蛋白的单点突变可导致奥司他韦耐药，这一发现对更新流感病毒耐药性监测策略具有重要意义。
研究团队通过模拟抗病毒治疗的压力环境，对甲型H1N1pdm09流感病毒进行连续传代培养。利用病毒噬斑抑制实验、病毒复制动力学实验、以及药物压力下的竞争实验，研究发现HA蛋白受体结合域的K130E和K130N突变，能显著降低病毒对奥司他韦及同类药物的敏感性。机制研究表明，该位点突变减弱了HA与宿主细胞受体的结合力，从而巧妙地“再平衡”被奥司他韦抑制的病毒释放过程，使病毒得以逃逸药物作用。值得注意的是，该耐药机制无法被常规的NA活性检测方法识别。全球流感数据库序列分析显示，HA-K130N突变已在当前H1N1流行株中广泛存在。尽管当前流行毒株仍保留奥司他韦敏感性，可能由于HA或NA蛋白发生其他代偿性突变，持续监测其耐药性演变依然十分重要。此外，研究还发现HA-K130N能与NA蛋白的已知耐药突变协同，进一步增强耐药水平。
该研究深化了对流感病毒奥司他韦耐药机制的认识。同时，研究结果提示全球流感耐药监测体系需将HA蛋白关键位点纳入监测范围，这对完善公共卫生防控策略和指导临床合理用药具有重要意义。
图1流感病毒通过HA结合-NA切割功能平衡调控对奥司他韦耐药性
中国科学院微生物研究所特别研究助理张磊、硕士研究生邵玥琨、中日友好医院邹晓辉副研究员和中国科学院过程工程研究所崔樱子副研究员为本文共同第一作者。微生物所邓涛研究员、中日友好医院曹彬教授和邹晓辉副研究员为本文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66307-5
