2025年2月25日，中国科学院微生物研究所马旅雁团队与武汉大学龙凤教授团队合作在Nature Communications 发表论文，题为“Dual-function regulator MexL as a target to control phenazines production and pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa” 。该研究阐明了铜绿假单胞菌药物外排泵抑制因子MexL激活吩嗪化合物合成的分子机制，并揭示MexL可作为靶点有效降低铜绿假单胞菌的毒力，为铜绿假单胞菌相关感染的防治提供了新策略。
细菌耐药是全球面临的公共卫生威胁之一，寻找新的药物靶点是控制细菌感染的重要策略。铜绿假单胞菌是医院中最常见且耐药最为严重的致病细菌之一，该菌已被WHO列为亟需新药研发的高度优先级细菌。吩嗪（phenazines）是铜绿假单胞菌产生的一类次级代谢产物。绿脓菌素（pyocyanin）是该菌吩嗪合成途径的终产物，它作为铜绿假单胞菌的关键毒力因子，在该致病菌侵染宿主和产生抗生素耐受方面发挥着重要作用。一直以来，绿脓菌素的合成被认为是直接受群体感应调控因子控制的。 研究发现，铜绿假单胞菌药物外排泵抑制因子MexL能够与吩嗪合成基因簇的启动子区结合并直接激活绿脓菌素的合成，而且绿脓菌素还可作为MexL的自调节配体，负反馈调控自身的合成。随后，通过解析MexL的晶体结构结合生化和分子生物学实验，阐明了MexL如何发挥转录激活子和抑制子这两个功能；进一步通过分子对接发现四环素和三氯生能够结合MexL并抑制其活性；并通过体内外实验明确了四环素和三氯生可作为MexL的拮抗剂，降低铜绿假单胞菌的毒力、绿脓菌素的产量及对抗生素的耐受性(图1)。最终利用小鼠急性肺感染模型证实四环素或三氯生与抗生素联用可显著提升小鼠存活率，有效对抗铜绿假单胞菌相关感染。该研究成果不仅揭示了新的调控机制，而且为防治耐药细菌提供了新策略，并为铜绿假单胞菌感染的治疗提供了新药物组合。
图1. MexL调控铜绿假单胞菌吩嗪合成的分子机制
中国科学院微生物研究所已出站博士后于召箫为论文第一作者，微生物所马旅雁研究员和武汉大学龙凤教授为论文共同通讯作者。马旅雁团队在站博士后刘德建、张瑜，已毕业博士生郑雅倩和在读博士生张朕瑜，和王迪副研究员、于海英和刘茜助理研究员参与了本论文的研究与写作。本研究得到了南方科技大学李亮教授团队的支持和帮助。本研究工作得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和中国科学院国际合作计划的经费支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57294-8
