H2N2流感病毒引起了1957年“亚洲流感”，造成至少200万人死亡，并在大流行后转为季节性流感病毒，但1968年后，该病毒逐渐从人群中消失，但其跨种传播及造成大流行的机制至今尚未清晰阐明。近日，毕玉海团队和高福院士团队合作，发现了H2N2大流行病毒结合人源受体的新分子机制，预警了当前在家禽中流行的H2N2禽流感病毒的公共卫生风险。相关研究成果于2024年11月19日在Nature Communications在线发表。
H2N2大流感病毒的HA基因来源于禽流感病毒，HA蛋白主要负责与宿主受体结合。研究团队鉴定到一种H2N2新型禽流感病毒，其具有人源和禽源受体结合的能力。同时发现，1957年大流行初期的H2N2病毒，同样具有人源和禽源受体的亲和特征。但随着病毒的流行，其逐渐适应人群，转变为主要结合人源受体。由此提示：H2N2病毒在流行中逐渐适应人群的动态变异过程。
深入研究发现，HA蛋白R137M或N144E的单独突变，促使1957年H2N2大流感病毒由人和禽源双受体结合，转变为主要结合人源受体。同时，HA蛋白上的N144S突变，是导致鉴定的新型H2N2禽流感病毒结合人源受体的关键（图1）。进一步在蛋白水平研究发现，HA蛋白N144S结合Q226L或Q226L-G228S突变，导致新型H2N2禽流感病毒具有了主要结合人源受体的能力。研究鉴定了H2N2病毒HA蛋白上影响受体亲和的两个新的关键位点（137和144），揭示了H2N2流感病毒跨种传播的新机制；发现并预警了促使H2流感病毒结合人源受体的突变模式。
同时发现，H2N2新型禽流感病毒不仅可以感染人源细胞，还可以感染、快速适应哺乳动物，甚至在哺乳动物中有限传播。此外，当前流行的H2Ny禽流感病毒的HA基因进化出了独立分支，且与H2N2大流感病毒发生了抗原漂移。而且，尽管在1968年之前出生的人群中存在针对H2N2大流感的抗体，但对新型H2N2及流行的H2Ny禽流感病毒基本没有交叉反应，提示人群对H2Ny禽流感病毒缺乏有效免疫保护力（图2）。综上，提示当前在动物中流行的H2Ny禽流感病毒对人类构成一定风险。
中国科学院微生物研究所与山西农业大学联合培养博士研究生孙举和硕士研究生贾明军、微生物所与浙江大学联合培养博士研究生郑天依为论文共同第一作者，微生物所毕玉海研究员、高福院士和山西农业大学田文霞教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54374-z
图1. 137和144位氨基酸影响H2N2流感病毒受体结合特性的分子机制
a. H2N2大流感A/SG/1/1957和A/KR/426/1968病毒株HA蛋白结合人源受体复合物结构的比较；b. A/SG/1/1957野生型HA及其R137M突变体结合人源受体复合物的比较；c. A/SG/1/1957野生型HA及其N144E突变体结合人源受体复合物的比较； d. Dk/FJ/2021野生型HA及其S144N突变体结合禽源受体复合物的比较。
图2. 当前流行的H2N2禽流感病毒具有一定公共卫生风险
a. H2流感病毒HA基因系统发育树；b. H2禽流感和大流感病毒的抗原图谱；c. 1968年以前出生的人群针对H2N2大流感和禽流感病毒的血清抗体水平；d. H2N2禽流感对人源细胞（NHBE）的感染；e. H2N2禽流感病毒在哺乳动物（豚鼠和雪貂）间具有一定传播能力。
