近日，中国科学院微生物研究所陈义华研究团队在Advanced Science在线发表了题为“Reprogramming of the aurantinin polyketide assembly line to synthesize auritriacids by excising an atypical enoyl-CoA hydratase domain”的研究论文，该团队发现一类独特的烯酰辅酶A水合酶结构域能够重塑聚酮类化合物的生物合成组装线。该结构域的同源蛋白广泛存在于自然界中，并表现出不同的组装线重塑能力。利用这一组装线重塑策略，有望进一步拓展聚酮化合物的多样性并实现对其生物活性的调节。
环烯酸菌素（Aurantinins，ARTs）是一类具有6/7/8/5四环结构的多烯聚酮类化合物，具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性。在前期研究中，团队鉴定了ARTs的生物合成基因簇，揭示了一类广泛存在于不同细菌中的新颖的聚酮生物合成在线甲酯化起始方式。另外，还发现一类能够识别和转运独特的琥珀酰组装单元的酰基转移酶（Nat Commun,2021; Org Chem Front,2022; Appl Microbiol Biotechnol,2023）。
本研究中，团队发现在聚酮化合物环烯酸菌素的生物合成中存在一个非典型的双功能域蛋白Art21（ECHQ-TE），它包含一个特殊的ECHQ（含有特征残基Q280）结构域和一个硫酯酶（thioesterase，TE）结构域。缺失Art21-ECHQ结构域能够重塑负责产物ARTs合成的组装线，使其产生具有双环骨架且丧失抗菌活性的产物环烯三酸（Auritriacids，ATAs）。通过比较ATAs的化学结构和聚酮组装线模块和结构域排布，提出ATAs符合I型聚酮化合物的共线性合成原则。研究证明，ARTs与ATAs两类聚酮产物能够由同一聚酮合酶组装线合成，而Art21-ECHQ结构域的存在与否则决定了这一组装线所合成产物的类型。生物信息学分析表明，这种ECHQ-TE双功能域蛋白在多种不同种属的细菌中广泛存在。作者通过选择不同来源的ECHQ-TE蛋白实现了对同一聚酮组装线的控制，使其能够分别合成产物ARTs、ATAs或者同时产生这两类化合物。
图1. 特殊的烯酰水合酶ECHQ对聚酮Aurantinins（ARTs）组装线的重编程
中国科学院微生物研究所特别研究助理王大成和博士研究生毛会金为该文的共同第一作者，陈义华研究员和李鹏伟副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会和中国科学院战略生物资源计划等项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202401708
