近日，中国科学院微生物研究所付钰和王琳淇研究团队在Cell Host & Microbe期刊上在线发表 “Fungicide-tolerant persister formation during cryptococcal pulmonary infection”的研究论文。研究证明了可在宿主体内形成高度耐受杀菌药物的真菌持留菌，开拓了真菌药物持留这一重要研究领域；发展了真菌持留菌单细胞检测方法，发现抗真菌持留菌治疗药物，具有潜在临床应用价值。
病原菌可采用休眠策略抵御杀菌药物的杀伤。这一类休眠的细胞亚群称之为持留菌（persister），被认为是导致复发性感染和抗生素治疗失败的关键因素之一。但尚无直接证据证实持留菌可在宿主体内形成。
研究团队鉴定了新生隐球菌休眠状态特异性分子探针，开发了单细胞追踪技术，证明在肺部感染过程中，部分新生隐球菌细胞能够进入休眠状态形成持留菌，从而抵御两性霉素B（Amphotericin B ，AmB）的杀伤。休眠细胞通过抑制能量代谢和增强抗氧化防御两种并行的机制促进药物持留发生。该研究鉴定了首个特异性负责真菌持留菌形成的关键因子——抗氧化剂麦角硫因（Ergothioneine)，该分子在不同真菌中保守地参与持留菌的形成。针对麦角硫因分子，研究团队制定了一个基于拉曼光谱的策略，实现了宿主体内新生隐球菌持留菌单细胞的无损检测。通过老药新用策略，揭示了抗抑郁药物舍曲林在动物体内可有效地杀伤持留菌细胞。
中国科学院微生物研究所特别研究助理柯维鑫博士、博士研究生谢语嫣和陈莹莹硕士研究生为该论文的共同第一作者。中国科学院微生物研究所王琳淇研究员和付钰研究员为论文共同通讯作者。本研究得到了陈义华、尹文兵、董志扬、刘翠华、刘玲，姜远英、杨丰，廖国建研究团队以及Georgetown University David S. Perlin教授的大力支持。本研究获得了科技部国家重点研发计划、中国科学院“创新交叉团队”和国家自然科学基金等项目的资助。
图1 肺部持留菌形成及抵御药物杀伤机制示意图
论文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00507-3
