2023年7月12日，中国科学院微生物研究所刘龙超团队与清华大学医学院傅阳心团队及美国德州大学西南医学中心等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在线发表文章，题为Targeting tumor microenvironment with antibody-guided IL-2 pro-cytokine promotes and rejuvenates dysfunctional CD8+ T cells。团队开发了一种靶向CLDN18.2的IL-2前药(CLDN-ProIL2)，通过CLDN18.2抗体和IL-2前药的“双靶向”，提升了CLDN单抗治疗的效果，同时也实现了IL-2的安全有效递送。
Claudins (CLDN)家族是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白, 是构成紧密连接最关键的蛋白之一。在哺乳动物中, 目前已知的Claudin家族蛋白有27个成员。其中，Claudin-18剪接变异体2 (CLDN18.2) 在维持上皮细胞和内皮细胞的极性和调节屏障结构的渗透性中发挥了重要作用。近年来，Claudin18.2被发现在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌等多种原发肿瘤中过度表达，尤其是在消化系统肿瘤，包括胃癌、胰腺癌和食管癌等，参与了肿瘤细胞的增殖分化和迁移。因此，CLDN18.2是一个理想的肿瘤治疗靶点。
团队首先利用基质金属蛋白酶（MMPs）敏感的多肽将IL2和IL2Rα进行连接，并融合表达在CLDN18.2抗体的C端，构建了靶向CLDN的IL-2前药。通过IL2报告细胞系证明，CLDN-ProIL2的IL2活性能够被阻断至对照抗体（hIgG）水平，而经过MMP酶切后可以得到恢复。随后，研究人员在过表达CLDN18.2的小鼠肿瘤模型中证明，CLDN-ProIL2能够有效的控制肿瘤生长，没有引起明显的细胞因子风暴等副作用。同时，CLDN-ProIL2治疗增加了肿瘤浸润CD8 T细胞的数量，而进一步的T细胞删除实验和淋巴细胞阻断实验证明，CLDN-ProIL2的治疗依赖于肿瘤组织中预先存在的T细胞。最后，通过检测肿瘤组织中免疫细胞比例及表型的变化，团队发现，CLDN-ProIL2通过重塑肿瘤内CD8 T细胞的功能发挥作用。CLDN-ProIL2治疗能够增加抗原特异性T细胞、PD1+TIM3-细胞及TCF1+细胞的比例。该研究为靶向CLDN的免疫治疗策略及细胞因子治疗药物的开发提供了全新的思路。
中国科学院微生物研究所刘龙超研究员、清华大学医学院傅阳心教授以及美国德州大学西南医学中心的乔健助理教授为本文的共同通讯作者。美国德州大学西南医学中心的王雪博士为论文的第一作者。该研究得到了中国科学院微生物研究所所长改革创新基金的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01463-y
