当前，随着新冠病毒变异株的持续出现和广泛传播，绝大部分获批紧急使用的抗体药物已经失效。新冠病毒作为呼吸道病毒，提升呼吸道黏膜抵抗病毒感染的能力尤为重要，目前已有多项通过呼吸道给药的抗新冠病毒多肽、IgG抗体进入临床试验，但IgM抗体作为黏膜免疫中的重要组成部分，对其开展的研究非常有限。
中国科学院微生物研究所、山西农业大学、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所和清华大学合作研发，分离鉴定了广谱性纳米抗体R14和S43，并构建成IgG融合二价抗体、串联重复三价抗体以及IgM十价抗体以提高其抗病毒活性，结果显示多价抗体的体外假毒中和活性随价次增多而提高。其中，将R14与人IgM Fc融合改造成的具有10个抗原结合位点的IgM型抗体MR14，相较于纳米抗体R14与三价抗体TR14，具有半衰期延长、雾化前后稳定的特性，且通过呼吸道给药，MR14在小鼠感染模型上体现了预防和治疗新冠病毒感染的潜力。结构生物学研究表明该抗体通过双重机制发挥抗病毒效果：抗体可变区通过结合RBD来阻断其与人ACE2的结合、IgM Fc功能域介导的十价构型引起病毒颗粒聚集。
图1. 抗新冠病毒广谱IgM抗体设计图
本项研究基于纳米抗体构建IgM Fc融合抗体，将常规的21链传统IgM抗体降低至11链形式，不仅极大降低了IgM抗体分子的复杂度，也简化了生产工艺。本研究中创新型抗体设计以及呼吸道雾化（气溶胶）给药的探索和尝试，将为其他呼吸道病原体的防治提供新思路。该成果于2023年1月11日在线发表在Cell Reports Medicine杂志。
中科院微生物所博士后刘红辉和仵丽丽、微生物所与山西农业大学联培博士生刘博、中疾控病毒病所徐柯和雷雯雯副研究员、清华大学邓建国助理研究员为共同第一作者，山西农业大学范瑞文教授、清华大学蒋靖坤教授、中国疾控中心武桂珍研究员、微生物所高福院士和王奇慧研究员为共同通讯作者。该研究得到了中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划、中国科学院战略性先导科技专项等项目的经费支持。
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00003-4
