新冠肺炎疫情自2019年底发生以来一直持续至今，不仅给全球公共卫生安全造成极大挑战，也给世界经济发展造成了巨大影响。目前全球多款疫苗已获批紧急使用或附条件上市，包括灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，130种疫苗处于临床试验阶段。除灭活疫苗使用全病毒作为免疫原外，其余疫苗均选择新冠病毒受体结合结构域蛋白RBD或刺突蛋白S作为免疫原。然而，鲜有研究对RBD和S两种免疫原所诱导的抗体库进行系统比较。
中国科学院微生物研究所严景华团队利用mRNA疫苗开发技术平台，制备了RBD和S 两种mRNA疫苗免疫小鼠。通过新冠特异性记忆B细胞单细胞建库测序技术（10X Genomics）系统研究了两种免疫原所诱导的抗体库差异。研究发现，RBD疫苗调动的抗体基因座非常集中，抗体库中14.6%抗体都使用VH9-3:KV5-45基因座；S疫苗调动的基因座比较分散，在抗体库中没有发现占比很高的基因座组合。
通过基因合成，哺乳动物细胞表达纯化，该研究进一步获取了两个抗体库中排名前100的高频抗体。在RBD疫苗诱导的高频抗体中，63%抗体具有中和活性（IC50-100%< 6 μg/mL），42%抗体具有强中和活性（IC50-100%< 0.1 μg/mL），表明RBD可高效诱导强中和抗体的产生；在S疫苗诱导的高频抗体中，53%抗体可结合S蛋白，24%抗体具有中和活性。在S蛋白结合抗体中，43%、15%、25%和17%抗体分别靶向S蛋白的RBD、NTD、S2和“其它”区域，其中，只有36%靶向RBD和15%靶向NTD的抗体有中和活性，其余抗体全部没有中和活性。同时RBD中和抗体和NTD中和抗体在中和新冠活病毒时具有明显的协同效应，这也解释了为何S疫苗诱导的高频抗体中中和抗体占比虽低，但血清仍然有较高中和活性。在抗体表位分析中发现，在RBD抗体库中占比最高的VH9-3基因座下的所有高频抗体均具有强中和活性，并且不阻断新冠RBD和人ACE2受体的结合；通过竞争性试验发现，这类抗体结合在RBD Class 2 与Class 3表位之间。
上述研究成果于近日在线发表于《细胞发现》（Cell Discovery）杂志（doi：10.1038/s41421-021-00331-9）。中科院微生物所田丝雨、冀凯博士和中国食品药品检定研究院王萌博士为该论文共同第一作者，微生物所严景华研究员、黄庆瑞助理研究员和中国食品药品检定研究院黄维金教授为共同通讯作者。该研究得到中科院高福院士团队以及中科院战略重点研究计划、国家自然科学基金、国家重点研究发展计划等的支持。
