卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）属于γ疱疹病毒亚科，是与恶性肿瘤密切相关的人类癌症相关病毒。2020年11月24日，高福院士团队在国际权威学术期刊Nature Communications上在线发表了题为“Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses”的研究论文，分别解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL与其共同受体EphA2的复合物晶体结构，揭示了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，并提供了EphA2可能作为γ疱疹病毒通用受体的证据，暗示了其它γ疱疹病毒有跨种传播的风险。
KSHV和EBV具有广泛的细胞嗜性，其中KSHV的靶细胞主要是B细胞和内皮细胞，EBV主要感染B细胞和上皮细胞。其细胞嗜性主要取决于病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或者间接结合特异性受体后将受体信号传递给融合蛋白gB，启动病毒与细胞的膜融合。Ephrin受体酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2）可作为EBV入侵上皮细胞的受体，也可作为KSHV入侵内皮细胞的受体。但是gHgL如何识别EphA2，其分子机制尚不清楚。
通过体外生化实验，研究人员发现EphA2的配体结合结构域（Ligand binding domain, LBD）负责与gHgL结合，且KSHV gHgL与LBD之间的亲和力高于EBV gHgL与LBD的亲和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。研究人员进一步分别解析了KSHV及EBV gHgL与EphA2 LBD的复合物晶体结构，发现KSHV和EBV gHgL都是形成长棒状的异源二聚体，gL位于棒状结构末端与gH形成紧密结合；KSHV和EBV gHgL结合LBD的模式也非常相似，主要通过末端的gL与LBD结合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里，另一方面gL的Lloop2和β2折叠结合LBD的外周区域，形成较为稳定的相互作用。进一步分析发现，KSHV gHgL与LBD存在更大的相互作用面积及更多的相互作用数，是其亲和力高于EBV gHgL的原因。研究人员进一步利用细胞融合实验对关键结合位点进行了验证。
图1. KSHV和EBV gHgL分别与EphA2 LBD的复合物结构
此外，序列分析发现KSHV和EBV gL上参与结合LBD的氨基酸在γ疱疹病毒中相对保守，具备相似的氨基酸性质，因此推测其它感染哺乳动物的γ疱疹病毒是否也利用EphA2作为受体。研究人员进一步从γ疱疹病毒不同属中挑选了三种有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4进行验证。细胞融合实验证明这三种病毒的gHgL蛋白能结合宿主的EphA2，而且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能结合人的EphA2，提示这些病毒具备感染人的潜力。
图2. EphA2可能是γ疱疹病毒的通用受体
该项工作系统地研究了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，为中和抗体及抗病毒抑制剂的研发提供了理论指导，并发现其它γ疱疹病毒也可能利用EphA2作为受体，提示其它γ疱疹病毒具有跨种传播的风险，为科学防控提供了理论依据。
中国科学院微生物研究所高福院士、严景华研究员和中国科学院北京生命科学研究院宋豪博士为文章的共同通讯作者，中国农业大学和中国科学院微生物研究所联合培养博士生苏朝、微生物所博士生仵丽丽为文章的第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中国科学院先导专项、国家科技重大专项及中国科学院“青年创新促进会”人才专项等项目的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19617-9
