氮杂环化合物是由碳原子和氮原子共同组成环状骨架结构的一类化合物，常见于核苷、氨基酸、维生素、生物碱等天然产物中。氮杂环也是药物学家在进行分子设计时最常使用的一类药效基团，对于改善药物选择性、利用度、溶解性具有重要作用。据FDA批准的药物数据统计，60%的小分子药物中含有至少一个氮杂环结构单元。然而，目前氮杂环化合物的合成主要依靠传统化工的工艺流程，往往需要使用有毒溶剂、高污染的反应试剂或催化剂，因此开发高效、温和的氮杂环化合物绿色合成途径既有良好的经济价值也兼具重要的社会效益。相较于化学合成，微生物合成在环保与可持续性发展方面具备天然的优势，但由于大多数氮杂环化合物缺乏天然的代谢合成途径，同时具有较高的细胞毒性，高效的氮杂环微生物从头合成（de novo biosynthesis）尚未见报导。
近年来，随着合成生物学与微生物组学快速发展、交汇融合，合成微生物组成为了微生物领域新的研究热点。合成微生物组的设计集中在代谢层面与物种层面，运用合成生物学原理构建代谢途径，将复杂的代谢合成途径分割成独立的功能性模块并整合到不同的菌株中，通过多个菌株的分工与合作实现特定的功能。与传统的单菌株相比，合成微生物组具有降低菌株代谢负担与遗传改造难度、提供多样的元件表达平台、实现"即插即用"的模块替换等优势，在生物合成平台化合物、复杂大分子以及生物燃料等方面具有广阔的应用前景，也为实现非天然功能性化合物的生物合成带来了曙光。
有鉴于此，中国科学院微生物研究所吴边团队依托于实验室长期的微生物催化碳-氮成键反应研究基础，利用逆向生物合成分析，通过理性分子结构切割与官能团转化，设计出一条直接从基础生物原料葡萄糖到芳香类氮杂环化合物的新型人工合成途径。为避免中间产物累积造成的细胞毒性和产物抑制效应，以及多个催化体系之间辅酶平衡系统的互相干扰等因素，研究团队将该合成途径所涉及的十余个生物元件分布到不同的工程菌株中，构筑出包括合成砌块供应、碳氮成环以及侧链功能化三个模块的微生物组体系，经过系统性的工艺优化，成功以顺次一锅发酵的方式，首次实现了芳香氮杂环化合物的高效从头生物合成。该工作是利用合成微生物组制备高附加值非天然化学品领域的率先突破，为合成生物学与微生物组学在非天然化学品生物制造领域的融合应用提供了新的方法和思路。
图: 人工合成微生物组实现非天然氮杂环类医药中间体的生物从头合成
相关成果发表在国际综合学术期刊Advanced Science上，微生物研究所博士生丰婧，高级工程师李瑞峰与博士生张莎莎为论文共同第一作者，吴边研究员为通讯作者。陈义华研究员与陶勇研究员为该工作的完成提供了重要的指导与帮助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202001188
