Nature：细菌“对话”神经元 增加疼痛
这有可能改变医生们思考如脑膜炎、坏死性筋膜炎、泌尿道感染、龋齿和肠道感染等各种侵入性、疼痛性感染的方式。
“如果我们能够阻断感染组织的疼痛，并且能阻止痛觉神经对免疫系统的所作所为，可能有助于我们更好地治疗细菌感染，”研究的第一作者、波士顿儿童F.M. Kirby神经生物学项目部Clifford Woolf博士实验室神经免疫学家Isaac Chiu说。
在启动这项研究之前，Chiu和共同作者Christian A. Von Hehn博士曾将感觉神经元与免疫细胞放在一个培养皿中培养，观察感染过程中它们如何相互作用。“令人惊讶地是，神经元立刻对细菌做出了反应，”Chiu说。
这激励了他们转向研究活体皮肤感染模型，与波士顿儿童医院细胞和分子医学项目部Michael Carroll博士实验室的研究生Balthasar Heesters密切合作，第一次利用他们的知识来研究疼痛。
“发现痛觉神经元一旦受到细菌激活便会抑制免疫系统，同样出乎我们的意料之外。我当时想它们应该是做相反的事情，”Chiu说。
为什么激活的痛觉神经元会试图去削弱对感染的免疫反应？Chiu猜测，神经元正在致力保护组织免受炎症免疫反应造成的进一步伤害——细菌可能利用了一种保护性机制来让它们获利。
在这项研究中，Chiu和同事们检测了葡萄球菌皮肤感染小鼠的疼痛、组织肿胀、小鼠体内的免疫细胞及活菌数量。他们发现疼痛水平与活菌数量密切相关，并在组织肿胀达到最大之前到达高峰，疼痛的原因在于细菌，而不是局部的炎症反应。研究小组还证实了细菌、痛觉神经元与免疫系统关键细胞之间的沟通。
细菌“与神经元对话”
研究表明，金黄色葡萄球菌分泌了两种化合物与感觉神经元沟通，诱导疼痛：
·N-甲酰基肽(N-formyl peptides)：研究小组证实，痛觉神经元携带着检测这些肽的受体：FPR1受体。当小鼠不能生成这些受体时，它们的疼痛反应减轻。
·成孔毒素(Pore-forming toxin)：其他毒力细菌也分泌这些蛋白质，它们停靠感觉神经末梢，在细胞膜上形成大孔让离子进入到细胞中，触发神经发出疼痛信息。成孔毒素被称作为α毒素，已知可以帮助金黄色葡萄球菌传播至皮肤和肺。
这些研究结果表明，通过阻断FPR1受体，阻断感觉神经元上的α毒素 (ADAM10) 受体，或是通过这些孔传递药物，有可能成为阻断疼痛信号的新方法。Chiu说，这些方法还有可能阻止神经元抑制免疫反应，但这还有待证实。
抑制免疫系统
进一步的小鼠实验表明，在局部感染位点感觉神经元以两种方式抑制了免疫反应，有可能使得细菌得以繁殖：
·天然免疫：激活的痛觉神经元减少了感染第一重要救援者：中性白细胞和单核细胞的流入。当在小鼠体内通过遗传技术除去这些神经元时，免疫细胞的数量增多。研究小组进一步证实，神经元是通过一些肽分子与免疫细胞对话的。例如，一种叫做CGRP的分子阻止了巨噬细胞生成TNF-α，这一重要的信号可以召集免疫防御对抗细菌。
·引流淋巴结：通常情况下，入侵细菌的抗原会从感染位点引流到淋巴结，在那里T细胞和B细胞聚集，产生身体第二波免疫反应。研究小组证实，激活的痛觉神经元减少了T细胞和B细胞迁移到淋巴结。在除去痛觉神经元的感染小鼠体内，淋巴结中有更多的T细胞和B细胞。
研究人员计划进一步研究疼痛-细菌-免疫系统之间的关系，探讨能阻断毒力细菌感染引起的疼痛，并可能对抗免疫抑制的治疗。
Chiu 总结说：“我们发现免疫系统的主要部分并非是感染过程中疼痛的必要条件，而细菌自身才是许多疼痛的根源。在感染过程中治疗疼痛，我们或许需要考虑如何阻断致病元件本身，而不仅仅是免疫/炎症信号通路。我们还发现激活后的感觉神经元调解了免疫系统。尽管我们还没有证实，这表明了毒力菌株能够引起疼痛，使得它们可以利用神经元来抑制免疫，或许给予了它们一种优势。”
