丝状病毒
埃博拉病毒分类学上属于单股负链病毒目（Mononegavirales）丝状病毒科（Filoviridae）埃博拉病毒属（Ebolavirus），是一类能够感染并引起人和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性囊膜病毒，其感染后的病死率可达到90%。发现近50年中，埃博拉病毒给人类生命带来了极大威胁。2013年底到2014年初，最大规模的埃博拉疫情在西非国家几内亚、塞拉利昂和利比里亚暴发，美国、西班牙、印度等国也相继出现输入型病例，此次疫情共波及全球10个国家和地区，导致28000余人感染，死亡人数高达11000余人。
一、战斗在抗击疫情的第一线
2014年埃博拉疫情暴发之初，在中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平的批示下，高福院士作为领队之一，率领第一批中国援非抗埃医疗队赶赴疫情重灾区塞拉利昂（图1左）。医疗队主持改建了塞拉利昂的中塞友好医院，使其成为满足烈性传染病收治要求的埃博拉病例收容中心，医疗队还开展了大量埃博拉疑似病例的检测与留观工作。鉴于当地公共卫生体系薄弱、医护人员防范传染病意识和知识匮乏，医疗队队员采取“示范教学、分组训练、录制视频、情景模拟”等方式反复对本地工作人员进行讲授示范。以言传身教的方式培养了一批合格的医务工作者，并建成“病毒性出血热国家参比实验室”及“病毒检测与生物安全国家培训中心”。中国政府还将以此实验室为基础，帮助建设一个西非热带病防治和研究中心，完善公共卫生防控体系，造福更多当地民众（图1右）。
图1 高福院士与英国专家在移动实验室中进行业务研讨（左）；“病毒性出血热国家参比实验室”及“病毒检测与生物安全国家培训中心”挂牌仪式（右）
团队总结了我国在援非抗击埃博拉疫情中的贡献（Science, 2014；Science China Life Sciences，2015），强调加强全球公共卫生合作的重要性。在塞拉利昂疫情期间，团队还对疑似埃博拉病例进行HIV感染率调查（Infectious Diseases of Poverty, 2019），发现HIV感染者可能因免疫抑制而成为埃博拉病毒传播的潜在风险人群，为疫情防控策略提供了重要数据支持。
二、全面阐明埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制
尽管埃博拉病毒多年来一直严重地威胁着人类的生命安全，但由于其入侵宿主细胞的机制不明，极大地阻碍了抗病毒药物的研发。为解决“埃博拉病毒是如何入侵宿主细胞的”这一“卡脖子”问题，团队从埃博拉病毒对宿主细胞的粘附，到宿主细胞受体介导的病毒膜融合这两个层面，对埃博拉病毒的入侵机制展开了系统的研究。团队的研究在病毒粘附层面阐明了宿主细胞表面的人T细胞免疫球蛋白黏蛋白（hTIM）分子通过结合病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子介导病毒粘附在宿主细胞表面的分子机制。团队进一步解析了激活态的病毒囊膜糖蛋白GP与埃博拉病毒特异性受体C 型尼曼匹克病相关蛋白1（NPC1）的复合物结构，从分子层面直观地呈现了EBOV-GP和NPC1在内吞体酸性环境下的“锁-钥”互作模式和GP介导的病毒膜融合机制（Cell, 2016，入选2016年度“中国生命科学领域十大进展”和2016年度“中国十大医学科技新闻”；科学通报, 2015，获第二届中国科协优秀科技论文）。研究从两个层面解决了长久以来埃博拉病毒入侵机制不明的问题，为抗病毒干预手段的研发提供了重要的靶点信息，支撑了多项埃博拉病毒新型抗病毒药物的研发，是埃博拉病毒研究领域的重要突破。
图2. 埃博拉病毒入侵宿主的分子机制研究
三、解析埃博拉病毒复制机制研究
团队对病毒RNA聚合酶（RdRp）介导的病毒的复制过程展开研究，解析了埃博拉病毒聚合酶复合物（包括L蛋白和VP35辅助因子）的高分辨率结构（Nature, 2022），揭示了RdRp的催化活性中心构象及VP35与聚合酶的互作模式和其在RNA合成中的调控作用。在此基础上，团队进一步阐明了埃博拉病毒“从头起始复制（de novo replication）”的分子机制（Nature, 2023），发现3’-RNA能形成一种特殊的弯曲结构，从而将埃博拉病毒聚合酶稳定在起始前构象，并提出小分子抑制剂靶向RdRp的可能策略。
图3. 埃博拉病毒复制机制研究
此外，团队在解析了病毒核衣壳样复合物的体外组装机制。团队通过在大肠杆菌中表达病毒核蛋白（NP）和VP35，成功在体外组装了埃博拉病毒的核衣壳样复合物（Protein & Cell, 2016），该工作为研究病毒基因组包装和复制提供了简化模型。
四、埃博拉病毒传播与进化研究
在2014-2016年西非埃博拉疫情期间，本团队与多个研究团队合作就塞拉利昂的病毒样本进行基因组测序，并开展病毒遗传多样性及进化动力学研究，揭示了病毒在传播过程中的遗传多样性。研究发现病毒通过人际传播积累突变，并首次报道了病毒基因组的“趋同进化”现象（Nature, 2015）。随后，团队通过单宿主内病毒群体动态分析，发现埃博拉病毒在宿主体内存在复杂的准种分布，部分突变可能与免疫逃逸或药物压力相关（Nature Microbiology, 2016）。研究同时发现，埃博拉病毒GP蛋白的单一氨基酸突变（如A82V）可显著增强病毒对宿主细胞的感染性（Journal of Virology, 2019），提示自然突变可能影响病毒传播能力。
图4. 埃博拉病毒传播与进化研究
参考文献
1. Peng, Q., Yuan, B., Cheng, J., Wang, M., Gao, S., Bai, S., Zhao, X., Qi*, J., Gao*, G. F. and Shi*, Y., 2023, Molecular mechanism of de novo replication by the Ebola virus polymerase. Nature, 622 (7983): 603-610.
2. Yuan, B., Peng, Q., Cheng, J., Wang, M., Zhong, J., Qi, J., Gao*, G. F. and Shi*, Y., 2022, Structure of the Ebola virus polymerase complex. Nature, 610 (7931): 394-401.
3. Yi, D., Li, Q., Wang, H., Lv, K., Ma, L., Wang, Y., Wang, J., Zhang, Y., Liu, M., Li, X., Qi, J., Shi*, Y., Gao*, G. F. and Cen*, S., 2022, Repurposing of berbamine hydrochloride to inhibit Ebola virus by targeting viral glycoprotein. Acta Pharmaceutica Sinica. B, 12 (12): 4378-4389.
4. Wong, G., He, S., Leung, A., Cao, W., Bi, Y., Zhang, Z., Zhu, W., Wang, L., Zhao, Y., Cheng, K., Liu, D., Liu, W., Kobasa, D., Gao*, G. F. and Qiu*, X., 2019, Naturally occurring single mutations in Ebola obviously impact infectivity. Journal of Virology, 93 (1): e01098-18.
5. Liu*, W. J., Hu, H., Su, Q., Zhang, Z., Liu, Y., Sun, Y., Yang, X., Sun, D., Cai, S. Yang, X., Kamara, I., Kamara, A., Lebby, M., Kargbo, B., Ongpin, P., Dong, X., Shu, Y., Xu, W., Wu, G., Gboun, M. and Gao*, G. F., 2019, HIV prevalence in suspected Ebola cases during the 2014-2016 Ebola epidemic in Sierra Leone. Infectious Diseases of Poverty, 8 (1): 15.
6. Wang, H., Shi, Y., Song, J., Qi, J., Lu, G., Yan, J. and Gao*, G. F., 2016, Ebola viral glycoprotein bound to its endosomal receptor Niemann-Pick C1. Cell, 164 (1-2): 258-268.
7. Ni, M., Chen, C., Qian, J., Xiao, H. X., Shi, W. F., Luo, Y., Wang H. Y., Li, Z., Wu, J., Xu, P. S., Chen, S. H., Wong, G., Bi, Y., Xia, Z. P., Li, W., Lu, H. J., Ma, J., Tong, Y. G., Zeng, H., Wang*, S. Q., Gao*, G. F., Bo*, X. C. and Liu*, D., 2016, Intra-host dynamics of Ebola virus during 2014. Nature Microbiology, 1 (11): 16151. (Cover story)
8. Peng, R., Zhu, T., Oladejo, B. O., Musyoki, A. M., Cui, Y., Shi, Y., Wang*, P. and Gao*, G. F., 2016, In vitro assembly of Ebola virus nucleocapsid-like complex expressed in E. coli. Protein and Cell, 7 (12): 888-898.
9. Tong, Y., Shi, W., Liu, D., Qian, J., Liang, L., Bo, X., Liu, J., Ren, H., Fan, H., Ni, M., Sun, Y., Jin, Y., Teng, Y., Li, Z., Kargbo, D., Dafae, F., Kanu, A., Chen, C., Lan, Z., Jiang, H., Luo, Y., Lu, H., Zhang, X., Yang, F., Hu, Y., Cao, Y., Deng, Y., Su, H., Sun, Y., Liu, W., Wang, Z., Wang, C., Bu, Z., Guo, Z., Zhang, L., Nie, W., Bai, C., Sun, C., An, X., Xu, P., Zhang, X., Huang, Y., Mi, Z., Yu, D., Yao, H., Feng, Y., Xia, Z., Zheng, X., Yang, S., Lu, B., Jiang, J., Kargbo, B., He*, F., Gao*, G. F., Cao*, W. and The China Mobile Laboratory Testing Team in Sierra Leone, 2015, Genetic diversity and evolutionary dynamics of Ebola virus in Sierra Leone. Nature, 524 (7563): 93-96.
10. Zhang, B. and Gao*, G. F., 2015, A new chapter for China’s public health security-aids offered to Africa to combat Ebola. Science China Life Sciences, 58 (1): 114-116.
11. 王寒, 齐建勋, 刘宁宁, 李燕, 高俊, 张廷虹, 柴彦, 高峰, 张浩, 李向东, 叶昕, 严景华, 逯光文, 高福, 2015, 埃博拉病毒入侵:人TIM分子的结构与结合PS的分子基础. 科学通报, 60 (35): 3438-3453. (封面文章)
12. Gao*, G. F. and Feng, Y., 2014, On the ground in Sierra Leone (Working Life). Science, 346 (6209): 666.