免疫机制
T细胞是机体获得性免疫的关键组分，T细胞发挥效应一方面依赖于T细胞受体(TCR)介导的特异性识别，另一方面受到激活型/抑制型免疫调节受体/配体间相互作用产生的功能调节，以维持免疫应答的适度和有效。阐明抗原呈递机制及免疫受体/配体识别的分子基础是理解免疫应答和免疫调节机制的重要基础，也是开发免疫治疗新策略的关键理论支撑。围绕T细胞免疫识别和免疫应答机制研究，取得的重要成果包括：
一、MHC-I类分子抗原呈递及TCR识别机制
通过解析CD8αα结合HLA-A2的分子基础，阐明了T细胞表面这两种重要免疫分子识别的基本模式(1997 Nature封面；2000 Immunity-a，-b；2011 Mol Immunol等)；
阐明了不同物种MHC-I类分子抗原呈递的分子基础及其与T细胞受体（TCR）识别的分子机制，对于理解免疫进化规律和疫苗设计等提供了重要参考。(2007, 2011, 2012, 2014, 2016 J Immunol；2010, 2011, 2017 J Virol等)。
图1. MHC-I类分子抗原加工呈递及TCR识别
建立了T细胞表位鉴定及抗原特异性T细胞功能研究体系，在流感病毒、SARS-CoV、MERS-CoV、HBV等重要病原中发现了一系列T细胞表位，在pH1N1、H5N6、H7N9等重要流感病毒感染过程中的T细胞免疫应答机制进行了系统研究，为阐明不同病原免疫保护机制、疾病诊断及疫苗开发等提供了重要基础(2005, 2006, 2013, 2017, 2018 Journal of Immunology；2010, 2016 Journal of Infectious Diseases；2010, 2012 Journal of Virology；2018 mBio；2018 Clinical Infectious Diseases等)。
通过对结核杆菌新型T细胞抗原的筛选与鉴定（ZL201210090659.1，ZL201110362902.6），联合研制了“结核感染T细胞免疫检测试剂盒（免疫斑点法）”，申请并获得国家食药总局注册批号（国食药监械（准）字2014第3401090）(2017 Tuberculosis)。
二、揭示了PD-1/PD-L1抗体药物作用机制及糖修饰等对抗体药物作用的影响
2010年，团队解析了PD-L1的分子结构（2010 Protein &Cell）。研究团队首次提出抗体药物应该关注PD-1分子的糖修饰影响，并对多种抗体药物结合特征和糖修饰依赖性进行了系统研究 (2017， Nature Communications；2020，EMBO Reports；2019 mAbs；2020，EMBO Reports）。通过对多种抗体结合表位的研究，发现PD-1的FG loop可能是潜在的免疫原性“热点区”（2019， iScience；2019，mAbs）。通过与瑞士日内瓦大学Bruno Correia团队合作，开展了PD-1/PD-L1结合蛋白“从头设计”，为开发新型免疫治疗药物提供了重要基础（2023 Nature）。
图2. PD-1/PD-L1抗体药物识别机制研究
解析了avelumab、durvalumab与PD-L1结合的分子基础，为理解不同PD-L1抗体药物的结合机制提供了重要参考(2017，Cell Research; 2018，Protein &Cell)。研究发现JS003和BMS-936559抗体与PD-L1相互作用具有显著的pH依赖性，并进一步阐明了其PD-L1结合pH依赖性的分子基础，为理解PD-L1不同抗体药物在肿瘤微环境中作用活性的影响因素提供了重要理论基础（2020, Signal Transduction and Targeted Therapy）。
基于对PD-1/PD-L1抗体药物作用机制的研究基础，结合T细胞免疫平台技术优势，建立了免疫检查点抗体药物筛选和评价研究平台，其中PD-1抗体获得了国家药品监督管理局的药物临床试验批准通知书（通知书编号：2020LP00409）。
三、T细胞/NK细胞免疫调节受体分子的配体识别机制
团队对TNF超家族重要激活型受体的配体识别机制进行了系统研究。阐明了4-1BB和GITR的配体不同于经典“TNF/TNFR”家族分子的识别机制，这有助于理解TNFR/TNF超家族分子识别机制的进化规律，对靶向4-1BB和GITR的药物开发具有重要参考价值（2018, Cell Reports；2021，Cell Reports）。
发现了CD226分子独特的分子结构及其识别配体CD155的分子基础，为理解CD226与配体的作用机制以及靶向CD226的激活型抗体药物开发提供理论基础，还解析了CD112R识别CD112配体的分子机制， (2019, PNAS；2024 Structure 封面)。
系统研究了Nectin/Nectin-like 家族分子与相关受体分子以及HSV和麻疹病毒蛋白相互作用的分子机制， 解析了LILR/ILT家族分子与配体相互作用机制，对于理解机体免疫调节机制，阐明病毒利用免疫分子入侵宿主的机制及相关药物开发具有重要意义。此外还系统研究了OSCAR, PILR等免疫分子与配体的相互作用机制。(2011 Nature Communications；2012 Journal of Immunology；2013 Nature Structure and Molecular Biology, Structure；2014, 2016 PNAS; 2017 PLOS Pathogens等)。
图3. NK细胞免疫调节性受体及CD226 和CD155识别机制