肠道病毒

肠道病毒(Enterovirus)属于小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)，是一类非囊膜单股正链RNA病毒，包括埃可病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒等众多影响人类健康的病毒，可引发病毒性脑炎、手足口病等多种疾病。我们围绕肠道病毒的受体发现、入侵机制、致病机理以及肿瘤免疫疗法等方面开展了全链条研究。通过深入剖析病毒与宿主细胞的相互作用及其致病过程，我们的研究为肠道病毒相关疾病的预防、治疗及药物研发提供了重要理论基础和创新思路，推动了病毒治疗策略的跨越式发展。

成果1：发现B族肠道病毒关键受体并揭示“双受体系统”入侵机制

团队首次发现人类新生儿Fc受体（human neonatal Fc receptor, FcRn）是多个B族肠道病毒的通用脱衣壳受体，并以埃可病毒6型为例，从分子水平揭示了“双受体系统”中两种受体的不同作用机制，系统地阐明了肠道病毒感染宿主细胞的入侵机制。

成果2：埃可病毒11型的“双受体系统”入侵机制

埃可病毒11型导致儿童脑炎和脑膜炎等疾病，严重威胁人类健康和公共卫生安全，是B族肠道病毒中的一个重要血清型。团队系统解析了埃可病毒11型在入侵过程中不同pH条件下各阶段的病毒及病毒受体复合物，共10个高分辨率结构。系统地阐述了埃可病毒11型利用CD55和脱衣壳受体FcRn“双受体系统”入侵细胞的分子机制。与埃可病毒6型不同的是，埃可病毒11型结合FcRn之后在中性条件下即可起始变构，进一步完善了B族肠道病毒的“双受体”入侵模型。

成果3：发现埃可病毒18型受体FcRn并揭示其入侵机制

埃可病毒18型是近年引发中国儿童病毒性脑炎和脑膜炎暴发流行的主要血清型之一。团队研究发现：与埃可病毒6型和11型等不同，埃可病毒18型不依赖于其他B族肠道病毒的通用吸附受体CD55，而是仅通过FcRn受体，同时进行细胞表面吸附和脱衣壳。此外，研究进一步确认除埃可病毒18外，与其进化相近的埃可病毒2型、15型等，均依赖FcRn作为唯一的受体进行感染和入侵。此外结构生物学研究进一步揭示了埃可病毒18型，及其与受体FcRn的互作机制。由此认为，埃可病毒18型在组织嗜性上与埃可病毒6型、11型不同，其感染更依赖于FcRn的表达水平，而与CD55的表达无关，这些发现丰富了我们对B族肠道病毒入侵机制及组织嗜性的理解，为相关病毒的研究和治疗提供了重要的理论依据。

成果4：柯萨奇病毒B3单点突变影响受体结合的分子机制

柯萨奇病毒B3（CV-B3）是引发全球心肌炎的主要病原体。团队基于NCBI数据库中CV-B3毒株的序列，并结合来自全国各地临床病例筛选出的毒株序列，发现CV-B3衣壳蛋白VP3-234位点存在氨基酸多态性，并证实了这一位点可能导致病毒与吸附受体CD55的结合特性存在差异。结合CV-B3与吸附受体CD55和脱衣壳受体CAR在不同入侵阶段和不同pH条件下的高分辨率复合物结构分析，本研究首次在近原子水平揭示了肠道病毒在利用差异性受体时的结构基础。此外团队提出，尽管不同CV-B3毒株利用相同的脱衣壳受体，其感染过程却存在pH偏好性差异，表现为不同的入侵模式。深入剖析肠道病毒受体利用的差异性，将为肠道病毒引发感染提供精准治疗的指导意义。

成果5：柯萨奇病毒10型利用双功能受体KRM1入侵机制

柯萨奇病毒A10（CV-A10）属于A族肠道病毒，是引发手足口病的重要病原，严重威胁全球婴幼儿的健康。团队研究发现，含有Kringle结构域跨膜蛋白1（KRM1）作为CV-A10的入侵受体，可介导病毒“吸附”及“脱衣壳”两个过程。结构学分析揭示了KRM1与病毒表面VP1、VP2、VP3的相互作用。其中，VP2的EF-loop（138-143位氨基酸）可能是受体识别的关键靶点。结合对A族肠道病毒衣壳蛋白序列比对，本研究发现依赖KRM1作为受体的A族肠道病毒可能具有通用的受体结合模式。本研究系统性地揭示了KRM1在A族肠道病毒入侵过程中的分子机制，深化了我们对肠道病毒感染过程的理解，也为抗病毒治疗提供了重要的理论依据。

成果6：揭示手足口病愈后脱甲症的发生机制

小儿手足口愈后偶发指甲发育异常，致脱甲症的临床报道已有20余年。然而，病毒与宿主相互作用全过程的复杂性限制了对其导致的临床并发病症解析与防治的步伐，此前尚未有研究涉及手足口病偶发脱甲症的发生机制。2020年团队揭示了细胞受体KRM1介导CV-A10入侵的结构基础，同时该研究发现病毒与受体KRM1的结合界面与KRM1的天然配体DKK1结合位点高度一致，提出A族肠道病毒利用KRM1入侵存在模拟DKK1分子调控下游信号通路的可能。研究团队首次记录了乳鼠感染CV-A10后发生脱甲症的过程，并在小鼠模型中证实：CV-A10感染抑制Wnt/β-catenin信号通路，影响指甲干细胞的分化，进而可能导致指甲发育异常。分子机制上，CV-A10感染依赖KRM1降低了细胞表面LRP6及其磷酸化水平，致使Wnt/β-catenin信号通路无法正常激活。基于此，研究团队开展了利用信号通路激动剂CHIR99021来治疗病症的探索。本研究为理解病毒的致病机理提供了崭新的视角，为相关病毒感染的治疗及愈后评估提供了重要指导。

成果7：利用肠道病毒调控信号通路实现肿瘤治疗

结直肠癌是一种发病率和死亡率高的恶性肿瘤，常规的结直肠癌治疗存在放化疗不可行或耐药的问题。溶瘤病毒是一种新型免疫疗法，可通过直接溶瘤作用和诱导抗肿瘤免疫反应特异性的杀死肿瘤细胞并豁免正常细胞。约90%的结肠癌与Wnt信号通路的异常激活密切相关，团队前期工作发现，CV-A10感染可抑制细胞内的Wnt/β-catenin信号通路，因此有望将此特性用于肿瘤治疗。这些结果为以KRM1为受体的A族肠道病毒，如CV-A10，作为溶瘤病毒治疗结肠癌提供了理论支持，也为后续评估其临床应用潜力奠定了重要基础。

成果1：Zhao, X., Zhang, G., Liu, S., Chen, X., Peng, R., Dai, L., Qu, X., Li, S., Song, H., Gao, Z., Yuan, P., Liu, Z., Li, C., Shang, Z., Li, Y., Zhang, M., Qi, J., Wang, H., Du, N., Wu, Y., Bi, Y., Gao, S., Shi, Y., Yan, J., Zhang, Y., Xie*, Z., Wei*, W. and Gao*, G. F., 2019, Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B. Cell, 177 (6): 1553-1565.e16.

成果2：Niu, S., Liu, C., Liu, C., Liu, S., Song, Y., Zhang, Y., Tian, W., Zhao*, X., Wang*, P., Gao*, G. F., 2020, Molecular and structural basis of Echovirus 11 infection by using the dual-receptor system of CD55 and FcRn. Chinese Science Bulletin, 65 (1): 67-79.

成果3：Chen, X., Qu, X., Liu, C., Zhang, Y., Zhang, G., Han, P., Duan, Y., Li, Q., Wang, L., Ruan, W., Wang, P., Wei, W., Gao*, G. F., Zhao*, X. and Xie*, Z., 2022, Human FcRn is a two-in-one attachment-uncoating receptor for echovirus 18. mBio, 13 (4): e0116622.

成果4：Wang, Q., Yang, Q., Liu, C., Wang, G., Song, H., Shang, G., Peng, R., Qu, X., Liu, S., Cui, Y., Wang, P., Xu, W., Zhao, X., Qi, J., Yang, M. and Gao*, G. F., 2022, Molecular basis of differential receptor usage for naturally occurring CD55-binding and -nonbinding coxsackievirus B3 strains. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119 (4): e2118590119.

成果5：Cui, Y., Peng, R., Song, H., Tong, Z., Qu, X., Liu, S., Zhao, X., Chai, Y., Wang, P., Gao*, G. F. and Qi*, J., 2020, Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117 (31): 18711-18718.

成果6：Cui, Y., Shi, Q., Song, P., Tong, J., Cheng, Z., Zhang, H., Wang, X., Zheng, Y., Wu, Y., Wan, M., Li, S., Zhao, X., Tong, Z., Yu, Z., Gao*, S., Chen*, Y. and Gao*, G. F., 2024, Coxsackievirus A10 impairs nail regeneration and induces onychomadesis by mimicking DKK1 to attenuate Wnt signaling. Journal of Experimental Medicine, 221 (8): e20231512.

成果7：Gao, S., Cui, Y., Tong, Z., Gao, G. F. ANTITUMOR VIRUS. Patent No.: 202110071113.0., 202411040437.8., PCT/7421244., PCT/CN2021/072775.